附件1 骨科植入物抗菌性能評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)含抗菌成分的骨科植入物注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)骨科植入物抗菌性能研究的注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和現(xiàn)行有效的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新與完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于表面含有銀、碘或抗生素涂層的骨科植入物以及基體中含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等）抗菌性能評(píng)價(jià)的相關(guān)要求；對(duì)于含有其他抗菌成分的骨科植入物可以參考本指導(dǎo)原則中相應(yīng)的技術(shù)內(nèi)容。本指導(dǎo)原則不包含對(duì)納米抗菌涂層（例如納米銀等）的骨科植入物的相關(guān)要求。對(duì)于相關(guān)產(chǎn)品除抗菌性能之外的性能評(píng)價(jià)，可以參照產(chǎn)品相應(yīng)的指導(dǎo)原則。
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、臨床預(yù)期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無(wú)源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求，可增加表述產(chǎn)品抗菌成分和基體材料組成等特征詞，例如“含銀涂層金屬鎖定接骨板”、“含銀涂層金屬骨針”等。
2.分類編碼
根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼參照相應(yīng)骨科植入物，管理類別為III類。例如：含抗菌涂層金屬骨針的分類編碼為13-01-06、含抗菌涂層股骨柄的分類編碼為13-04-01。
3.產(chǎn)品屬性界定
本指導(dǎo)原則適用于骨科無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品以及屬性界定為以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人需提供國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主管部門出具的產(chǎn)品屬性界定意見，或者已上市同類產(chǎn)品管理類別和屬性的相關(guān)信息。
（二）綜述資料
1.產(chǎn)品描述
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成包括但不限于所含組件、基體選用材料及符合標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、材料牌號(hào)信息、抗菌物質(zhì)成分及符合標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、交付狀態(tài)、滅菌方式、產(chǎn)品有效期信息。對(duì)于抗菌物質(zhì)，應(yīng)詳細(xì)描述其設(shè)計(jì)依據(jù)、作用機(jī)理和主要作用方式。若器械中包含生物材料或衍生物，應(yīng)描述物質(zhì)來(lái)源和原材料、預(yù)期使用目的、主要作用方式。若器械中包含活性藥物成分（API）或藥物，需描述藥物名稱、預(yù)期使用目的、主要作用方式和來(lái)源等，具體可參考藥械組合產(chǎn)品指導(dǎo)原則。
2.型號(hào)規(guī)格
對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)、功能等方面加以描述。根據(jù)產(chǎn)品特征，明確產(chǎn)品的幾何尺寸。
3.包裝說(shuō)明
需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝材料的信息，并以列表形式說(shuō)明所有包裝內(nèi)容物。對(duì)于含抗菌物質(zhì)的產(chǎn)品，需結(jié)合影響抗菌物質(zhì)穩(wěn)定性的因素，確認(rèn)抗菌物質(zhì)是否對(duì)包裝有特殊要求，說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的無(wú)菌屏障系統(tǒng)信息，以及無(wú)菌屏障系統(tǒng)形式是否對(duì)抗菌物質(zhì)產(chǎn)生不利影響。
4.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較
需提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，需說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
需綜述同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。同時(shí)列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、適用范圍及產(chǎn)品性能指標(biāo)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用了新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能。
5.適用范圍和禁忌證
產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符。
5.1適用范圍
適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語(yǔ)或名詞。如具有抗菌涂層的金屬骨針產(chǎn)品配合外固定支架和藥物治療感染引起的骨不連。
5.2預(yù)期使用環(huán)境
明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。
5.3適用人群
說(shuō)明該器械目標(biāo)患者人群信息，以及使用過(guò)程中需要考慮的因素、不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。對(duì)于適用人群的選擇，須充分考慮目標(biāo)患者人群的臨床受益，并充分考慮所添加的抗菌物質(zhì)可能對(duì)適用人群帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和危害。
5.4禁忌證
如適用，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估后，針對(duì)某些疾病、情況或特定的人群，認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，需明確說(shuō)明。
6.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史
如適用，提交申報(bào)產(chǎn)品在各國(guó)家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對(duì)申報(bào)產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、申請(qǐng)人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。
7.其他
對(duì)于含抗生素產(chǎn)品，申請(qǐng)人需明確藥物的來(lái)源，若藥物為外購(gòu)，需提供雙方供貨協(xié)議或同類證明性文件，并明確注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)藥物的質(zhì)量要求；提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；申請(qǐng)人需結(jié)合全國(guó)及部分地區(qū)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告、中國(guó)人群中關(guān)節(jié)感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌的耐藥率等。請(qǐng)說(shuō)明藥物對(duì)細(xì)菌的敏感率在臨床治療時(shí)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，提交支持文件，并提供含抗生素骨科植入物治療感染有效性的證據(jù)。
（三）非臨床研究資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料
注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識(shí)別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、制造過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)植入過(guò)程的危險(xiǎn)（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險(xiǎn)、由抗菌物質(zhì)引起的風(fēng)險(xiǎn)等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息（具體內(nèi)容參考GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e，f部分）。產(chǎn)品變更注冊(cè)和已在境外上市產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，申報(bào)資料中的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。
2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單
說(shuō)明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品特點(diǎn)，制定產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，以保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。
3.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明
提供產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明制造材料、滅菌方法、有效期等內(nèi)容。
3.2性能指標(biāo)
產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)及檢驗(yàn)方法需針對(duì)終產(chǎn)品制定，并進(jìn)行驗(yàn)證。
3.2.1對(duì)于抗菌涂層，應(yīng)考慮制定以下性能指標(biāo)：
表面質(zhì)量（包括外觀、表面缺陷、表面粗糙度、顏色與色澤）、涂層厚度、涂層形貌（如適用）、涂層與基體結(jié)合強(qiáng)度（如拉伸強(qiáng)度和剪切強(qiáng)度）、涂層硬度（如適用）、抗菌物質(zhì)含量及釋放特性、抑菌性/抗菌性指標(biāo)等。
3.2.2對(duì)于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，性能指標(biāo)需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：
外觀、穩(wěn)定性、內(nèi)容物精度、擠入度（如適用）、凝固特性（面團(tuán)時(shí)間、凝固時(shí)間、最高溫度）、平均抗壓強(qiáng)度、抗彎模量、抗彎強(qiáng)度、環(huán)氧乙烷殘留量等理化指標(biāo)；對(duì)于所含抗菌藥物，需制定藥物定性、定量指標(biāo)、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長(zhǎng)時(shí)間、抗菌/抑菌性能指標(biāo)；無(wú)菌等。
3.3檢驗(yàn)方法
產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，需注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。
3.4附錄
需明確產(chǎn)品各原材料符合的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，如金屬材料的化學(xué)成分、顯微組織、內(nèi)部質(zhì)量、力學(xué)性能等符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、表面元素分析、重金屬含量、X射線可見性、藥物的名稱（通用名及商品名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、組成成分、含量、來(lái)源或符合的中國(guó)藥典要求。
3.5其他
如有不適用的項(xiàng)目，需予以說(shuō)明。
對(duì)于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確產(chǎn)品所具有的其他功能性、安全性指標(biāo)。
4.產(chǎn)品檢驗(yàn)
注冊(cè)申請(qǐng)人需提供符合醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)法規(guī)文件要求的檢驗(yàn)報(bào)告。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，選取檢驗(yàn)的典型性型號(hào)需能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。
5.研究資料
注冊(cè)申請(qǐng)人需說(shuō)明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，需提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。必要時(shí)，對(duì)于自建方法，需提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學(xué)驗(yàn)證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。
注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)相關(guān)產(chǎn)品指導(dǎo)原則，提供產(chǎn)品材料、部件表面處理、產(chǎn)品設(shè)計(jì)相關(guān)靜/動(dòng)態(tài)性能等方面的性能研究資料，并提供其可接受的依據(jù)，必要時(shí)，與已上市同類產(chǎn)品相關(guān)性能進(jìn)行對(duì)比，以證明其安全有效性。針對(duì)骨科植入物抗菌涂層方面的研究資料，包括但不限于如下內(nèi)容：
5.1化學(xué)/材料表征研究
5.1.1含銀抗菌涂層
對(duì)于含銀抗菌涂層的骨科植入物，提供銀涂層制備工藝、涂層的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物質(zhì)含量等研究資料。
5.1.1.1含銀抗菌涂層的成分表征
申請(qǐng)人需明確含銀抗菌涂層的化學(xué)成分、含量、分布、物相組成，如適用，還應(yīng)包括基體與抗菌涂層之間的過(guò)渡層、復(fù)合涂層各層的化學(xué)成分、含量和物相組成的表征，明確抗菌物質(zhì)相關(guān)信息，如銀單質(zhì)、銀合金、銀離子化合物（如AgNO3等），提供抗菌涂層成分表征研究資料。
例如，對(duì)沿含銀涂層和過(guò)渡層厚度方向上的含銀抗菌物質(zhì)的成分及含量變化趨勢(shì)（沿厚度方向）進(jìn)行研究。
5.1.1.2涂層厚度和結(jié)構(gòu)
申請(qǐng)人需明確涂層厚度、公差范圍、結(jié)構(gòu)（如涂層梯度設(shè)計(jì)、層數(shù)）等，采用合適的測(cè)試方法，提供涂層厚度、結(jié)構(gòu)等的篩選依據(jù)和研究資料。
5.1.1.3表面形貌分析
涂層的表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質(zhì)的含量及抗菌物質(zhì)的釋放行為，申請(qǐng)人需結(jié)合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝，提供涂層表面粗糙度、微觀形貌等研究資料。
5.1.2多孔載碘抗菌涂層
5.1.2.1涂層的成分表征
申請(qǐng)人需明確多孔載碘抗菌涂層的制備工藝，明確所含抗菌物質(zhì)的化學(xué)成分及含量、物相組成，例如，含碘涂層植入物的抗菌物質(zhì)相關(guān)信息，如碘單質(zhì)I2、碘化合物（有機(jī)物、無(wú)機(jī)物等），提供抗菌物質(zhì)成分表征研究資料。
5.1.2.2涂層厚度和結(jié)構(gòu)
申請(qǐng)人需明確涂層厚度、公差范圍、多孔結(jié)構(gòu)（如孔徑、孔分布情況）等，采用合適的測(cè)試方法，提供涂層厚度、結(jié)構(gòu)的研究資料。
5.1.2.3表面形貌分析
多孔載碘抗菌涂層的微觀表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質(zhì)的含量及抗菌物質(zhì)的釋放行為，申請(qǐng)人需結(jié)合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝，提供涂層表面粗糙度、微觀形貌（例如，微孔涂層需表征微孔的截面形狀、孔徑范圍、深度、單位面積數(shù)量等）等研究資料。
5.1.3含抗生素涂層
對(duì)于含抗生素涂層，提供抗生素涂層與基體的裝載工藝、藥物定性定量研究、抗菌涂層和裝載層的理化性能表征、藥物涂層在植入物表面的分布等研究資料。
5.1.3.1提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散等資料；藥物定性、定量研究可參見《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》。
5.1.3.2對(duì)于藥物同載體聚合物混合形成的涂層，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)載體聚合物的材料選擇進(jìn)行論證，如聚合物的平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、旋光度（如適用）、聚合物同基體材料彈性模量關(guān)系、可降解聚合物涂層的降解特征、聚合物與組織的生物相容性等。
對(duì)于載體聚合物材料，建議提供以下信息：
5.1.3.2.1物理化學(xué)基本信息，如平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg）、熔化溫度（Tm，如適用）、密度等。
5.1.3.2.2化學(xué)結(jié)構(gòu)，共聚物應(yīng)明確不同結(jié)構(gòu)單元比例。
5.1.3.2.3載體聚合物在涂層中作用機(jī)理。
5.1.3.2.4聚合物鑒別，如紅外光譜或任何其他表征及分析方法。
5.1.3.2.5聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質(zhì)的殘留水平。
5.1.3.2.6混合物應(yīng)明確各成分的重量百分比。
考慮載體聚合物材料以及藥物涂層配方對(duì)終產(chǎn)品的性能具有重要意義，如材料發(fā)生老化、配方比例或載體聚合物對(duì)藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，則可能對(duì)終產(chǎn)品性能產(chǎn)生顯著的影響，因此申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)載體聚合物材料穩(wěn)定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。
5.1.3.3提供該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的含抗生素涂層產(chǎn)品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較資料；
5.1.3.4提供含抗生素涂層骨科植入物的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)的研究資料，重點(diǎn)關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對(duì)藥物性能影響的研究資料、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料；
5.1.3.5提供含抗生素涂層骨科植入物中藥物含量選擇依據(jù)、載藥基質(zhì)選擇依據(jù)（如適用）、可降解基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）的相關(guān)研究資料或文獻(xiàn)資料；
5.1.3.6提供藥物涂層在植入物表面的分布研究資料，包括：
5.1.3.6.1藥物涂層完整性
藥物涂層完整性表征是對(duì)藥物涂層外觀的定性評(píng)估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常。表征需在代表整個(gè)涂層表面的區(qū)域上進(jìn)行。
5.1.3.6.2藥物涂層厚度
藥物涂層厚度應(yīng)采用定量表征，測(cè)量產(chǎn)品表面多個(gè)代表點(diǎn)的局部藥物涂層厚度。需選擇適當(dāng)?shù)臏y(cè)量位置和測(cè)試次數(shù)，測(cè)試段數(shù)量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結(jié)果。對(duì)特定特征或標(biāo)志處（如孔槽、螺紋處等）也應(yīng)當(dāng)評(píng)估。厚度測(cè)量方法包括使用直接測(cè)量或輪廓測(cè)量的橫截面成像法。
5.1.3.6.3藥物涂層均勻性
藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實(shí)際區(qū)域藥物含量與預(yù)期片段藥物含量進(jìn)行比較。測(cè)試段的尺寸（如長(zhǎng)度、面積或質(zhì)量）和被測(cè)產(chǎn)品分段數(shù)量的選擇應(yīng)有合適的理由。
5.1.4含抗生素骨水泥產(chǎn)品
對(duì)于含抗生素丙烯酸樹脂骨水泥，按照《人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，提供理化性能、工作特性曲線、單體殘留評(píng)價(jià)、動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能研究資料。
對(duì)于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人還需準(zhǔn)備相關(guān)申報(bào)資料，包含但不限于：
（1）提供產(chǎn)品設(shè)計(jì)的立題依據(jù)，明確添加藥物的目的、作用、工作機(jī)理及其必要性；
（2）提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗(yàn)證資料；注冊(cè)申請(qǐng)人需提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；
（3）提供該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的含抗生素骨水泥產(chǎn)品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較資料；
（4）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)的研究資料，重點(diǎn)關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對(duì)藥物性能影響的研究資料、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料；
（5）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品中藥物含量選擇依據(jù)的相關(guān)研究資料或文獻(xiàn)資料。
5.2物理和機(jī)械性能研究
建議申請(qǐng)人參照相應(yīng)骨科植入物的指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法對(duì)系統(tǒng)或組件進(jìn)行相關(guān)物理和機(jī)械性能研究。申請(qǐng)人需結(jié)合產(chǎn)品在各項(xiàng)物理和機(jī)械性能試驗(yàn)中的受力情況、產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、規(guī)格尺寸等因素，分別選取最差情況開展試驗(yàn)，并提供最差情況的選擇依據(jù)。若申報(bào)產(chǎn)品通過(guò)與同品種產(chǎn)品對(duì)比方式論證相關(guān)性能的可接受性，可優(yōu)先選擇材料、結(jié)構(gòu)、工藝相同或相近的產(chǎn)品進(jìn)行比較。
針對(duì)表面含有抗菌涂層的骨科植入物的特點(diǎn)，申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注涂層與基體的結(jié)合強(qiáng)度、涂層制備工藝對(duì)基體材料的影響，并進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。針對(duì)含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等），抗生素對(duì)基體材料的影響，并進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。
5.2.1涂層與基體的結(jié)合強(qiáng)度
申請(qǐng)人需提供涂層與基體的結(jié)合強(qiáng)度研究資料，如抗拉、剪切粘結(jié)強(qiáng)度、涂層與基體的附著力（如采用劃痕法、洛氏壓痕法測(cè)定），考慮含抗菌涂層的植入物預(yù)期使用部位的受力情況，研究在產(chǎn)品表面受到張應(yīng)力（靜態(tài)或疲勞載荷）時(shí)，抗菌涂層發(fā)生開裂、剝離、磨損等失效以及改變抗菌物質(zhì)釋放行為的風(fēng)險(xiǎn)，提供針對(duì)上述風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究資料，論證其可接受性。
5.2.2涂層制備工藝對(duì)基體材料的影響
申請(qǐng)人需提供抗菌涂層制備工藝流程圖及關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制點(diǎn)，結(jié)合制備工藝方法研究涂層制備工藝對(duì)于基體材料可能產(chǎn)生的不利影響，如降低基體材料的疲勞性能、耐腐蝕性能等，提供研究資料論證涂層制備工藝對(duì)基體材料不利影響的可接受性。
5.3抗菌物質(zhì)釋放特性研究
需考慮抗菌物質(zhì)的成分、含量、表面形貌、受力情況、與體液的接觸面積等因素，研究單位面積抗菌涂層或抗菌物質(zhì)釋放區(qū)域在模擬體液中的抗菌物質(zhì)（如銀離子、碘單質(zhì)、抗生素等）釋放速率、釋放濃度與維持有效抑菌濃度釋放時(shí)間的關(guān)系，提供抗菌物質(zhì)釋放特性的研究資料，論證涂層抗菌物質(zhì)釋放性能的臨床可接受性。如果過(guò)渡層存在降解及腐蝕風(fēng)險(xiǎn)，需研究過(guò)渡層物質(zhì)的釋放特性，提供研究資料分析論證其臨床可接受性。
對(duì)于含抗生素的產(chǎn)品，申請(qǐng)人需提交藥物釋放的研究資料或文獻(xiàn)資料，藥物體外釋放研究可參見《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》。同時(shí)，結(jié)合含抗生素骨科植入物釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑菌濃度（MIC）、防耐藥變異濃度值（MPC值）明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性，并提供相關(guān)的分析驗(yàn)證報(bào)告。
5.4體外抗菌/抑菌性能研究
針對(duì)產(chǎn)品宣稱的抗菌/抑菌效果，采用體外抗菌/抑菌試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)于體外抗菌/抑菌研究需考慮產(chǎn)品擬使用部位及感染類型，結(jié)合產(chǎn)品抗菌/抑菌機(jī)理，選取合適的菌種及配套培養(yǎng)基、培養(yǎng)方式、接觸方式，如菌落數(shù)/細(xì)菌數(shù)量計(jì)算、細(xì)菌形態(tài)觀察、活死細(xì)菌染色、抑菌圈觀察。體外抗菌/抑菌試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考GB/T 20944《紡織品抗菌性能評(píng)價(jià)方法》、GB/T 21510《納米無(wú)機(jī)材料抗菌性能檢測(cè)方法》、SN/T 2399《抑菌金屬材料評(píng)價(jià)方法》、SN/T 3122《無(wú)機(jī)抗菌材料抗菌性能試驗(yàn)方法》、YY/T 1477.1《接觸性創(chuàng)面敷料性能評(píng)價(jià)用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?nbsp;第1部分：評(píng)價(jià)抗菌活性的體外創(chuàng)面模型》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果評(píng)價(jià)方法》等標(biāo)準(zhǔn)的適用部分，需明確試驗(yàn)設(shè)計(jì)的依據(jù)，提供菌種、染菌模式、接觸方式、觀察方式設(shè)定、對(duì)照組選擇的依據(jù)及合理性分析。
對(duì)于細(xì)菌的選擇，一般應(yīng)包含革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌，可采用金黃色葡萄球菌（S. aureus）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、大腸桿菌（E. coli）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和綠膿桿菌（P. aeruginosa）等進(jìn)行研究，對(duì)植入體表面抗菌/抑菌性能進(jìn)行表征，包括釋放抗菌性能表征、表面殺菌性能表征、表面抗黏附性能表征，可采用掃描電子顯微鏡（SEM）、透射電子顯微鏡（TEM）對(duì)細(xì)菌形貌進(jìn)行觀察，采用活死染色等觀察細(xì)菌膜通透性的變化。
5.5生物學(xué)特性研究
產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)需涵蓋終產(chǎn)品，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，充分考慮抗菌物質(zhì)持續(xù)作用時(shí)間、腐蝕、藥物代謝/半衰期等因素的影響，必要時(shí)，根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、致敏性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、血液相容性、材料介導(dǎo)的致熱性等。
對(duì)于含抗生素的植入物，需重點(diǎn)關(guān)注藥物涂層相關(guān)長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行生物相容性評(píng)估，如需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)的，部分項(xiàng)目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動(dòng)物試驗(yàn)中結(jié)合局部給藥的毒理學(xué)數(shù)據(jù)合并評(píng)估；也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以豁免某些生物相容性試驗(yàn)（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）。
對(duì)于產(chǎn)品所含藥物可能影響生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的，申請(qǐng)人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。
當(dāng)產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于其他用途的抗生素時(shí)，申請(qǐng)人可結(jié)合藥品安全性資料評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會(huì)使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品劑量范圍，則可能還需要進(jìn)行附加的安全性研究。
5.6動(dòng)物試驗(yàn)研究
需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動(dòng)物試驗(yàn)研究。如開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行，并遵循3R原則。需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對(duì)臨床的借鑒意義。
動(dòng)物模型的選擇需根據(jù)免疫系統(tǒng)、細(xì)菌耐受、體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性等選取，試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面注意樣本量和評(píng)價(jià)方法的科學(xué)性。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬、感染模型、感染菌種及其來(lái)源、感染菌量、感染途徑、給藥方案（包括單次劑量、給藥方式、每日次數(shù)和持續(xù)時(shí)間）、組別設(shè)計(jì)及試驗(yàn)分組（試驗(yàn)組和對(duì)照組情況）、觀察時(shí)間點(diǎn)、抗菌效果評(píng)價(jià)指標(biāo)、數(shù)據(jù)收集及處理分析等具體試驗(yàn)情況應(yīng)予以明確，模型應(yīng)涵蓋所申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍。建議在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗(yàn)，如：試驗(yàn)中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所預(yù)期接觸人體部位具有的微生物的狀態(tài)相似。試驗(yàn)觀察指標(biāo)可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康陌ㄒ韵聝?nèi)容：體重及體溫監(jiān)測(cè)、影像學(xué)評(píng)價(jià)（X-ray、Micro-CT等）、血液學(xué)指標(biāo)、尿液、細(xì)菌活力監(jiān)測(cè)、大體觀察、組織病理學(xué)分析、抗菌成分檢測(cè)等。
5.7安全性研究
對(duì)于含新抗菌材料產(chǎn)品，需提供涂層體內(nèi)安全性研究，如抗菌材料在體內(nèi)的脫落、吸收、分布、代謝和排泄途徑的研究資料，并確定其在組織中的蓄積和存在形式。
5.8清洗和滅菌研究
5.8.1清洗
明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。明確產(chǎn)品的清洗過(guò)程，提供經(jīng)清洗過(guò)程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程使用的所有加工助劑等添加劑均需說(shuō)明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。
由于清洗過(guò)程可能存在的表面助劑殘留、助劑與抗菌物質(zhì)反應(yīng)以及抗菌物質(zhì)減少等，申請(qǐng)人需考慮清洗工藝對(duì)抗菌物質(zhì)抗菌效果、釋放行為等方面的影響，提供相應(yīng)研究資料論證可接受性。
5.8.2滅菌研究
描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL）。產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。
5.8.2.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌
對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。
由于滅菌工藝可能導(dǎo)致抗菌物質(zhì)改性、失效等，申請(qǐng)人需考慮滅菌工藝對(duì)抗菌物質(zhì)抗菌效果、釋放行為等方面的影響，提供相應(yīng)研究資料論證可接受性。
5.9磁共振兼容性研究
申報(bào)產(chǎn)品若預(yù)期在磁共振（MR）環(huán)境中使用，建議開展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，根據(jù)YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估，關(guān)注磁共振成像對(duì)藥械組合產(chǎn)品上藥物活性的影響(如致熱)。需根據(jù)研究報(bào)告，列出MR試驗(yàn)設(shè)備、磁場(chǎng)強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評(píng)估結(jié)果，研究報(bào)告相關(guān)信息在說(shuō)明書中予以明示。
如申請(qǐng)人未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，需明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測(cè)試評(píng)估，需在說(shuō)明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)，由臨床醫(yī)生與醫(yī)療機(jī)構(gòu)綜合判斷臨床使用風(fēng)險(xiǎn)的可控性。
5.10穩(wěn)定性研究
申報(bào)產(chǎn)品需參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料。
貨架有效期驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中需明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)。老化試驗(yàn)需對(duì)包裝完整性和包裝強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?。若申?qǐng)人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證資料，則需提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗(yàn)證資料。
需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)等，提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。
由于可能存在抗菌物質(zhì)對(duì)包裝材料的氧化、抗菌物質(zhì)與包裝材料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)，從而影響貨架有效期或者產(chǎn)品表面產(chǎn)生有害物質(zhì)殘留等，申請(qǐng)人需考慮抗菌物質(zhì)對(duì)包裝材料的影響、可能產(chǎn)生的有害物質(zhì)、抗菌物質(zhì)改性或失效等風(fēng)險(xiǎn)，提供相應(yīng)的穩(wěn)定性研究資料，提供貨架有效期內(nèi)抗菌物質(zhì)有效性驗(yàn)證資料，論證其可接受性。
申請(qǐng)人需關(guān)注抗菌物質(zhì)在儲(chǔ)存有效期內(nèi)的化學(xué)變化、釋放對(duì)于產(chǎn)品安全性和有效性的影響。對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期的穩(wěn)定性測(cè)試以定義產(chǎn)品貨架有效期內(nèi)的藥物特性。對(duì)于藥物相關(guān)的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如對(duì)放置條件的選擇等。
（四）臨床評(píng)價(jià)資料
注冊(cè)申請(qǐng)人需在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。
1.同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)
詳見《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報(bào)產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。
2.申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
如需開展臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素，若開展申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。
申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。
對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)符合《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》關(guān)于臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求。
（五）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)需符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。
說(shuō)明書需告知使用者所有使用過(guò)程中相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說(shuō)明書中需予以明確。
申請(qǐng)人需根據(jù)抗菌物質(zhì)含量、有效抗菌/抑菌濃度釋放時(shí)間、體內(nèi)和體外抗菌試驗(yàn)等研究資料，在說(shuō)明書警示中明確在不使用抗菌藥物干預(yù)的情況下，抗菌物質(zhì)對(duì)所研究的各個(gè)菌種的有效抑菌率以及對(duì)應(yīng)的有效抗菌/抑菌作用時(shí)間，為臨床醫(yī)生提供參考。明確術(shù)前的患者選擇、具體適應(yīng)證和禁忌證等內(nèi)容，明確臨床使用過(guò)程中抗菌物質(zhì)可能導(dǎo)致的患者過(guò)敏、延遲愈合、不愈合等風(fēng)險(xiǎn)以及可能導(dǎo)致抗菌物質(zhì)無(wú)法發(fā)揮預(yù)期抗菌/抑菌作用或副作用的注意事項(xiàng)等內(nèi)容，需針對(duì)上述情形，明確后續(xù)采取的相應(yīng)治療措施等內(nèi)容。在未提供充分的非臨床和臨床研究資料的情況下，不得宣稱產(chǎn)品具有長(zhǎng)效、廣譜抗菌和預(yù)防感染作用等表述。
（六）質(zhì)量管理體系文件
按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。
三、參考文獻(xiàn)
[1]中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例:中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)[Z].
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[10]國(guó)家藥監(jiān)局器審中心.無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）:國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）的通告2022年第12號(hào)[Z].
[11]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號(hào)[Z].
[12]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號(hào)[Z].
[13]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z].
[14]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告2022年第8號(hào)[Z].
[15]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告2022年第3號(hào)[Z].
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[20]GB 18279.1,醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求[S].
[21]GB/T 18279.2,醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應(yīng)用指南[S].
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[35] WS/T 650, 抗菌和抑菌效果評(píng)價(jià)方法[S].
附件2 I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
根據(jù)產(chǎn)品的形式，I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品主要分為兩大類：I型膠原軟骨修復(fù)凝膠，具有微觀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；I型膠原軟骨修復(fù)固體支架（包括海綿狀或膜片狀），可為單層或多層。本指導(dǎo)原則適用于I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品。
本指導(dǎo)原則所涉及的I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品，是指所用原材料限定于由動(dòng)物（牛、豬、鼠、魚等）的組織（皮膚、肌腱、骨骼等）提取、分離及純化（交聯(lián)或非交聯(lián)）得到的I型或I/III型膠原蛋白，可采用不同的物理、化學(xué)交聯(lián)方法及其它工藝制備而成的凝膠狀支架產(chǎn)品。
該指導(dǎo)原則不適用于重組膠原蛋白制成的產(chǎn)品，也不包括含細(xì)胞（如軟骨細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞）、生物因子（如干細(xì)胞生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白）等的產(chǎn)品，亦不包括預(yù)期與細(xì)胞或生物活性因子組合使用的產(chǎn)品。相關(guān)藥械組合產(chǎn)品應(yīng)遵循其它相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則等的要求，復(fù)合其他材料制備的特殊設(shè)計(jì)及創(chuàng)新設(shè)計(jì)的軟骨修復(fù)產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則中適用的部分。
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、固化方式、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)法規(guī)的要求。
2.分類編碼
根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-10，管理類別為III類。
（二）綜述資料
1.產(chǎn)品描述
需全面描述產(chǎn)品I型膠原蛋白及其它成分的含量、純度及來(lái)源，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)形式（結(jié)構(gòu)示意圖和/或?qū)嵨飯D）、主要成型工藝、工作原理、交付狀態(tài)、滅菌方式及貨架有效期等，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等。
2.作用機(jī)理
需描述產(chǎn)品的作用機(jī)理，建議提供產(chǎn)品的操作步驟說(shuō)明及圖示。
3.適用范圍和禁忌證
產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報(bào)產(chǎn)品的性能和功能相符。
3.1適用范圍
I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品一般用于限定面積的軟骨缺損的修復(fù)，需明確預(yù)期手術(shù)術(shù)式、植入部位及與其組合使用的其它器械和醫(yī)療產(chǎn)品。
3.2預(yù)期使用環(huán)境
明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)的條件），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。
3.3適用人群
明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過(guò)程中需要考慮的因素。
3.4禁忌證
如適用，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估后，針對(duì)某些疾病、情況或特定的人群，認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明，如對(duì)產(chǎn)品材料成分過(guò)敏的人群。
4.產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格
提供產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分原則。對(duì)于存在多種型號(hào)、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號(hào)、規(guī)格的區(qū)別，采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。需提供體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征的關(guān)鍵信息，如成分配比、體積或重量、產(chǎn)品裝量等。
5.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息
應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
申請(qǐng)人需綜述同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)，同時(shí)列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、適用范圍、作用方式、應(yīng)用技術(shù)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用新材料、新的活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理和新功能。
6.包裝說(shuō)明
提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對(duì)于具有微生物限度要求的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明保持其微生物限度的包裝信息。說(shuō)明如何確保最終使用者可清晰地辨識(shí)包裝的完整性。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料
注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識(shí)別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、制造過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內(nèi)容參考GB/T 42062第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產(chǎn)品變更注冊(cè)和已在境外上市產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，申報(bào)資料中的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。
2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單
說(shuō)明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)
產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定確保產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗(yàn)方法需依據(jù)有關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證。
3.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分的說(shuō)明
列表說(shuō)明產(chǎn)品的型號(hào)、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格的劃分說(shuō)明，明示產(chǎn)品組成及結(jié)構(gòu)。推薦采用圖示和/或表格的方式。
3.2性能指標(biāo)
根據(jù)產(chǎn)品特性，選擇適用的項(xiàng)目進(jìn)行規(guī)定，例如外觀（如性狀、顏色）、可見異物、裝量、膠原蛋白含量、復(fù)合成分含量（若適用）、總糖含量、脂肪含量、伴生的其他類型膠原、雜蛋白分析、水分、酸堿度、熾灼殘?jiān)?、酸水解產(chǎn)物、色氨酸檢查（去端肽時(shí)）、重金屬總量和微量元素、添加劑（包括溶劑）殘留、交聯(lián)劑殘留（若適用）、無(wú)菌性、環(huán)氧乙烷殘留（若適用）、細(xì)菌內(nèi)毒素等。
3.3檢驗(yàn)方法
產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法（可參考本指導(dǎo)原則參考文獻(xiàn)中引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)）；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。
3.4附錄
產(chǎn)品材料的理化性能特征，以資料性附錄形式體現(xiàn)。對(duì)于膠原材料，一般需考慮熔點(diǎn)、膠原蛋白分子量（含動(dòng)力黏度）、膠原蛋白純度、肽圖，同時(shí)建議考慮膠原蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)分析、膠原蛋白自組裝性能、熱穩(wěn)定性、膠原蛋白-細(xì)胞相互作用等。
4.研究資料
注冊(cè)申請(qǐng)人需提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。需提供產(chǎn)品材料和產(chǎn)品設(shè)計(jì)相關(guān)理化及生物性能的研究資料，并提供其可接受的依據(jù)，必要時(shí)，與已上市同類產(chǎn)品相關(guān)性能進(jìn)行對(duì)比，以證明其安全有效性。研究資料選擇適用的項(xiàng)目進(jìn)行研究驗(yàn)證，主要包括但不限于如下研究項(xiàng)目：
4.1化學(xué)/材料表征研究
4.1.1膠原蛋白材料表征
需明確產(chǎn)品I型膠原的具體來(lái)源及其制備工藝。膠原蛋白材料的表征至少需包括如下項(xiàng)目：
4.1.1.1 I型膠原蛋白分子量
按照YY/T1805.2《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 膠原蛋白 第2部分 I型膠原蛋白分子量檢測(cè)十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳法》 進(jìn)行測(cè)試。
4.1.1.2 I型膠原蛋白純度
膠原蛋白具有其他蛋白所沒有的三股螺旋結(jié)構(gòu)，可以在特異性的膠原蛋白酶作用下水解形成小分子多肽或者氨基酸；而非膠原蛋白卻不會(huì)受到膠原蛋白酶的水解作用。因此，可以利用膠原蛋白酶水解樣品，結(jié)合考馬斯亮藍(lán)對(duì)牛血清白蛋白（BSA）染色極限的確定，檢測(cè)膠原蛋白樣品中所含雜蛋白總量，進(jìn)而通過(guò)相應(yīng)計(jì)算得到膠原蛋白純度。
具體方法參照YY/T 1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》中的規(guī)定進(jìn)行。
4.1.1.3 肽圖
參照YY/T 1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》中規(guī)定方法測(cè)試。即，將樣品進(jìn)行熱變性后，通過(guò)胰蛋白酶使變性膠原降解；然后按照《中華人民共和國(guó)藥典》四部3405肽圖檢查法第一法規(guī)定的方法進(jìn)行。
4.1.1.4其它
隨著相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的更新，需進(jìn)一步開展膠原蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)分析、膠原蛋白自組裝性能、熱穩(wěn)定性、膠原蛋白-細(xì)胞相互作用等研究。
4.1.2.1 I型膠原蛋白鑒別
參照YY/T 1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》規(guī)定方法進(jìn)行測(cè)試。即，按照《中華人民共和國(guó)藥典》四部0541電泳法第四法規(guī)定的方法進(jìn)行，用SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法，分離膠濃度為7%，加樣量應(yīng)不低于20μg，比較樣品、I型膠原蛋白對(duì)照品經(jīng)過(guò)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳分析后的譜帶。樣品與I型膠原蛋白對(duì)照品電泳條帶應(yīng)一致。
4.1.2.2膠原蛋白含量
參照YY/T1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》中規(guī)定方法測(cè)試。I型膠原蛋白原料經(jīng)干燥恒重后，精密量取供試品（約相當(dāng)于含氮量1.0mg～2.0mg），按照《中華人名共和國(guó)藥典》四部0731蛋白質(zhì)含量測(cè)定法第一法規(guī)定進(jìn)行，得到樣品中總蛋白含量，結(jié)果以干重計(jì)。
膠原蛋白含量（%）= 樣品中總蛋白含量（%）× 純度
4.1.2.3 總糖含量
參照YY/T 1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》中規(guī)定方法測(cè)試，以D-無(wú)水葡萄糖為對(duì)照，精確量取空白組（HCl 0.01mol/L）、對(duì)照組系列溶液（含D-無(wú)水葡萄糖20-100ug）、供試品溶液（含膠原2～20mg，HCl 0.01mol/L）各2ml，精確加入5%苯酚溶液1mL，然后迅速加入濃硫酸5.0mL，搖勻，40℃水浴保持40min，取出后迅速放入冰水中冷卻20min。利用樣品中多糖在硫酸的作用下先水解成單糖，并迅速脫水生成糖醛衍生物，然后與苯酚生成橙黃色化合物，在波長(zhǎng)490nm處進(jìn)行比色測(cè)定。然后通過(guò)對(duì)照品吸光度-濃度回歸方程，計(jì)算出樣品中相當(dāng)于以D-無(wú)水葡萄糖的質(zhì)量。
4.1.2.4脂肪含量
參照YY/T 1453中規(guī)定方法測(cè)試。即，稱取干燥恒重的樣品3g-5g（約含脂肪20mg-100mg），移入到250mL燒瓶中，加入約100mg焦性沒食子酸和十一碳酸甘油三脂內(nèi)標(biāo)溶液2mL，加入幾粒沸石，再加入2mL 95%乙醇，混勻。然后加入8.3mol/L鹽酸溶液10mL，混勻。將燒瓶放入70℃-80℃水浴中水解40min。每隔10min震蕩下燒瓶，使粘附在燒瓶上的顆粒物混入溶液中。水解完成后，取出燒瓶冷卻至室溫。最后加入10mL乙醇混勻。按照GB/T 22223的方法對(duì)樣品中的總脂肪含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果以樣品干重計(jì)。
4.1.2.5伴生的其他類型膠原
與I型膠原伴生的III型膠原、V型膠原，對(duì)I型膠原自組裝有影響，應(yīng)評(píng)估和控制其在終產(chǎn)品中的含量，以確保產(chǎn)品批次間的一致性。其中，III型膠原作為I型膠原主要的伴生膠原，可以采用天狼猩紅染色或者更精確的免疫組化、免疫熒光、ELISA等技術(shù)對(duì)I型和III型膠原進(jìn)行鑒別與量化。
天狼猩紅染色法鑒別I型膠原與III型膠原的原理是：由于天狼猩紅是一種強(qiáng)酸性陰離子染料，可與呈堿性的膠原反應(yīng)，使膠原纖維在偏振光照射時(shí)，產(chǎn)生明顯的雙折光現(xiàn)象。不同的膠原纖維具有不同的旋光性，在偏振光顯微鏡下呈現(xiàn)相異的顏色，借以區(qū)分I、II、III和IV型膠原。其中，I型纖維緊密排列，顯示很強(qiáng)的雙折光性，呈黃色或紅色的纖維；II型纖維顯示弱的雙折光，呈多種色彩的疏松網(wǎng)狀分布；III型纖維顯示弱的雙折光，呈綠色的細(xì)纖維；IV型纖維顯示弱的雙折光的基膜，呈淡黃色。因此，可以通過(guò)天狼猩紅染色對(duì)I型膠原和III型膠原進(jìn)行鑒別與量化。
天狼猩紅染色法：I型膠原溶液經(jīng)冷凍干燥后，通過(guò)常規(guī)石蠟包埋、切片（約5μm）、脫蠟至水，然后切片在1g/L的天狼猩紅溶液中染色1h。染色后切片經(jīng)過(guò)常規(guī)脫水透明后，用中性樹脂封固，室溫放置干燥。干燥后的切片在偏光纖維鏡下觀察拍照，并通過(guò)圖像分析軟件對(duì)兩種顏色的膠原纖維面積進(jìn)行分析，得到不同類型膠原的含量。
4.1.2.6重金屬總量和微量元素
其中，重金屬總量以Pb計(jì)。取膠原熾灼殘?jiān)逻z留的殘?jiān)?，按照《中華人民共和國(guó)藥典》0821重金屬檢查法第二法進(jìn)行。
微量元素參照YY/T1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》中規(guī)定方法測(cè)試。即，精密稱取樣品，經(jīng)硝酸消化，制成供試品溶液，通過(guò)原子吸收分光光度計(jì)測(cè)定鉻、鎘、銅、鐵、鎳、鉛、鉬的含量，用原子熒光光譜儀分析法測(cè)定砷和汞的含量。
4.1.2.7有毒物殘留
I型膠原提取制備過(guò)程中，可能存在有毒成分如三氯甲烷、過(guò)氧乙酸等殘留。參照《中華人民共和國(guó)藥典》相應(yīng)檢測(cè)方法進(jìn)行測(cè)試。
4.1.2.8酸堿度
酸堿度（pH值）是影響膠原分子發(fā)生自組裝的關(guān)鍵條件，pH為7.0-7.5 的膠原溶液可以順利的形成凝膠且成膠時(shí)間和成膠效果不會(huì)受到明顯的影響。按照《中國(guó)藥典》 四部通則0631的pH值測(cè)定法，取膠原凝膠前驅(qū)體溶液，采用酸度計(jì)測(cè)定pH值。
4.1.2.9外源性DNA殘留
按照《中華人民共和國(guó)藥典》四部3407外源性DNA殘留量測(cè)定法“熒光染色法”或“定量PCR法”進(jìn)行。或者參照YY/T 1876《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 動(dòng)物源性生物材料DNA殘留量測(cè)定法：熒光染色法》中規(guī)定方法測(cè)試。
4.1.2.10 α-Gal殘留
α-半乳糖基抗原（簡(jiǎn)稱 Gal 抗原）是動(dòng)物組織、器官移植到人體引起超急性免疫排斥反應(yīng)的主要靶抗原，廣泛存在于牛、豬和其他低等動(dòng)物體內(nèi)，人體由于有 2 個(gè)堿基錯(cuò)位變異而不表達(dá) Gal 抗原，但人血清中存在高滴度的抗-Gal 抗體，因此當(dāng)人體接受含有 Gal 抗原的組織或生物材料時(shí)就會(huì)引起補(bǔ)體介導(dǎo)的抗體依賴型細(xì)胞毒性效應(yīng)，引起免疫排斥及免疫毒理反應(yīng)。Gal 抗原缺失小鼠已被廣泛應(yīng)用于異種免疫原性評(píng)價(jià)。參照YY/T 1561《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 動(dòng)物源性支架材料殘留α-Gal》中規(guī)定方法進(jìn)行測(cè)試。
4.1.2.11 EO殘留
對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后產(chǎn)品的EO殘留量的可耐受接觸限量，建議參考GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷殘留量》中4.3.5.2的要求進(jìn)行規(guī)定。
4.1.2.12復(fù)合組分分布
對(duì)于含復(fù)合材料（如緩沖液、中和成分等）的產(chǎn)品，需通過(guò)紅外光譜、拉曼光譜、X射線能譜等方法對(duì)原材料中復(fù)合組分的分布進(jìn)行研究。
4.2物理和機(jī)械性能研究
4.2.1凝膠化性能和可注射性
凝膠化性能對(duì)原位注射賦型的膠原水凝膠非常重要，可以通過(guò)傾斜法、濁度法、光散射法以及動(dòng)態(tài)流變儀等檢測(cè)手段表征膠原分子聚合動(dòng)力學(xué)、聚合能力、凝膠化時(shí)間等。
4.2.1.1凝膠化性能
傾斜法：將調(diào)整到中性的膠原溶液裝入玻璃試劑瓶中，間隔固定時(shí)間倒置觀察玻璃瓶中溶液流動(dòng)情況，當(dāng)?shù)怪煤笕芤翰涣鲃?dòng)則表明膠原溶液已固化交聯(lián)，此時(shí)的時(shí)間定義為凝膠化時(shí)間。
流變學(xué)測(cè)試：將調(diào)整到中性的膠原溶液滴加在流變儀測(cè)試臺(tái)上，在固定剪切頻率0.1 rad/s和固定形變0.1%下，測(cè)試樣品儲(chǔ)能模量(G’)和損耗模量(G’’)隨時(shí)間的變化曲線，初始時(shí)儲(chǔ)能模量低于損耗模量，一定時(shí)間后，儲(chǔ)能模量等于損耗模量，該時(shí)間點(diǎn)定義為成膠時(shí)間。
水凝膠交聯(lián)度在很大程度上影響著物理性能，實(shí)際交聯(lián)程度與理論交聯(lián)程度的比值可直接反映交聯(lián)度。在某些情況下，可簡(jiǎn)單地通過(guò)計(jì)算成膠后浸出物的比例來(lái)反映水凝膠交聯(lián)程度。
4.2.1.2可注射性
主要通過(guò)測(cè)量剪切粘度來(lái)予以判定。
剪切變稀表征：以流變儀和固定形變（0.1%），進(jìn)行剪切應(yīng)力掃描或剪切頻率掃描，測(cè)試隨剪切應(yīng)力或剪切速率增加水凝膠樣品的粘度變化。
宏觀可注射性：通過(guò)壓縮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)推動(dòng)注射器所需力大小，考察不同條件下（儲(chǔ)存時(shí)間、注射濃度、溫度、針頭大小等）其可注射性能。
4.2.2水性環(huán)境下的形態(tài)穩(wěn)定性
4.2.2.1溶脹或收縮性能
正常軟骨的含水率約為70%（65%-80%），并因此維持著良好的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)透過(guò)性能。高的含水率有利于支架材料相關(guān)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的滲透運(yùn)輸。通過(guò)測(cè)定材料浸泡前后的質(zhì)量或者體積變化對(duì)材料的溶脹速率、或收縮性能進(jìn)行表征。
將固定尺寸的水凝膠樣品稱重并記錄體積，然后將樣品浸泡于pH 7.4的PBS緩沖液中，置于37℃恒溫?fù)u床中，放置固定時(shí)間，取出水凝膠材料，用濾紙擦掉材料表面多余水分，進(jìn)行稱重并測(cè)定樣品體積。分別計(jì)算溶脹和收縮情況下樣品質(zhì)量和體積變化率。
4.2.2.2保水性
制備好的水凝膠放置在舒適的自然條件下，記錄溫濕度變化。在一段時(shí)間內(nèi)測(cè)定凝膠的質(zhì)量變化，用質(zhì)量百分?jǐn)?shù)表示。前后質(zhì)量差與初始質(zhì)量之比定義為質(zhì)量變化百分比。
4.2.3體外力學(xué)性能
機(jī)械性能或者粘彈性在影響細(xì)胞行為與細(xì)胞誘導(dǎo)的基質(zhì)重塑中具有重要作用，根據(jù)材料的形態(tài)與大小選擇，通過(guò)流變儀、動(dòng)態(tài)力學(xué)分析儀（DMA）、納米壓痕儀（Nano-indenter）等對(duì)膠原水凝膠力學(xué)性能(壓縮、剪切等模式)與粘彈性（蠕變、應(yīng)力松弛、動(dòng)態(tài)力學(xué)）進(jìn)行測(cè)試。需注意材料模量等與組織的匹配度及體內(nèi)生物力學(xué)微環(huán)境影響下的穩(wěn)定性。
4.2.3.1彈性模量
以DMA對(duì)樣品進(jìn)行壓縮測(cè)試，分析其壓縮曲線，在低形變線性彈性區(qū)（一般0 -15%）計(jì)算樣品的彈性模量。
4.2.3.2蠕變和應(yīng)力松弛
在應(yīng)力松弛表征時(shí)，固定材料形變，觀察應(yīng)力隨時(shí)間的變化趨勢(shì)；在蠕變行為表征時(shí)，固定施加在材料上的初始應(yīng)力，觀察形變隨時(shí)間的變化趨勢(shì)。
4.2.3.3體外抗疲勞性能
對(duì)于承重部位的軟骨，在人的日?；顒?dòng)中要經(jīng)歷反復(fù)的擠壓，因此對(duì)于膠原水凝膠軟骨修復(fù)材料的抗疲勞力學(xué)性能也提出了相應(yīng)的要求，可采用液體浸沒式材料動(dòng)態(tài)力學(xué)性能測(cè)試儀（DMA）等儀器對(duì)水凝膠的抗疲勞性能進(jìn)行考察。
循環(huán)壓縮強(qiáng)度：通過(guò)壓縮加載-卸載循環(huán)研究水凝膠的能量耗散。膠原水凝膠樣品被壓縮到一定應(yīng)變（一般0-30%）下循環(huán)10次。需根據(jù)應(yīng)力應(yīng)變定義出能量耗散方程。
通過(guò)兩種加載方法測(cè)試材料的抗疲勞性能：第一種為線性循環(huán)加載，使用DMA測(cè)試，以恒定加載速率加載至固定壓力，然后以相同速率卸載，循環(huán)一定次數(shù)，獲得應(yīng)力-應(yīng)變曲線；第二種為循環(huán)加載卸載，使用DMA進(jìn)行測(cè)試，以恒定的加載壓力和加載-卸載頻率，循環(huán)一定次數(shù)，獲得形變隨時(shí)間變化的曲線。
4.2.4微觀結(jié)構(gòu)
膠原水凝膠的纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模擬了細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的微觀結(jié)構(gòu)，影響細(xì)胞的粘附、鋪展和分化?？蓪⑺z樣品經(jīng)液氮處理后凍干，通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)觀察纖維形態(tài)、直徑、分布以及多孔結(jié)構(gòu)。拍攝后的圖像可采用Image J等圖像處理軟件對(duì)其進(jìn)行處理和數(shù)據(jù)收集，而后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算，但凍干過(guò)程引起了凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變，故僅作為間接評(píng)價(jià)方法?；蛘?，水凝膠樣品直接采用低溫掃描電子顯微鏡(cryo-SEM)或環(huán)境掃描電子顯微鏡對(duì)樣品的孔結(jié)構(gòu)、纖維形態(tài)等進(jìn)行表征。
4.2.5傳質(zhì)性能
物質(zhì)傳遞性能指細(xì)胞、營(yíng)養(yǎng)、廢物物質(zhì)向基質(zhì)中或者在基質(zhì)中擴(kuò)散的能力，可通過(guò)熒光染料-共聚焦顯微鏡、擴(kuò)散室、光密度分析等表征。材料需有利于細(xì)胞黏附、遷移和增殖；有利于氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)傳輸；有利于代謝物的排出和組織的長(zhǎng)入。
為檢測(cè)膠原水凝膠營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的透過(guò)性能，可采用氯化鈉作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)中離子性物質(zhì)的代表，色氨酸作為小分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代表，測(cè)定氯化鈉和色氨酸的透過(guò)率；同時(shí)，可通過(guò)共聚焦顯微鏡觀察熒光蛋白分子的擴(kuò)散來(lái)表征水凝膠對(duì)蛋白分子的透過(guò)率。
4.3生物學(xué)特性研究
4.3.1生物相容性評(píng)價(jià)資料
生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，生物相容性評(píng)價(jià)資料可以參考《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指南》，結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期接觸部位和累積使用的接觸時(shí)間，必要時(shí)開展生物學(xué)試驗(yàn)。生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和致癌性。需結(jié)合物理和/或化學(xué)表征、降解性能等論證產(chǎn)品在上述各項(xiàng)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定終點(diǎn)的安全性。
4.3.2生物學(xué)性能
對(duì)產(chǎn)品與軟骨修復(fù)相關(guān)的生物學(xué)性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，一般可開展產(chǎn)品對(duì)細(xì)胞的粘附、遷移、增殖、分化等影響的生物學(xué)性能評(píng)價(jià)試驗(yàn)。I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品（支架或凝膠）在植入軟骨缺損部位后，通過(guò)宿主細(xì)胞（骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、滑膜來(lái)源干細(xì)胞、周圍軟骨細(xì)胞）的遷移長(zhǎng)入、增殖、分泌細(xì)胞外基質(zhì)，預(yù)期將形成透明軟骨組織/纖維軟骨組織，實(shí)現(xiàn)對(duì)軟骨病損部位的修復(fù)再生。這個(gè)修復(fù)再生過(guò)程可能會(huì)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月至1年，在這個(gè)過(guò)程中，患者被動(dòng)/主動(dòng)的活動(dòng)對(duì)植入部位施加的力學(xué)載荷也可能與產(chǎn)品的修復(fù)再生效果相關(guān)。
在擬進(jìn)行體外模擬研究而設(shè)定體外試驗(yàn)參數(shù)時(shí)，宜充分考慮與產(chǎn)品修復(fù)再生關(guān)節(jié)軟骨相關(guān)的體內(nèi)因素，如細(xì)胞類型、細(xì)胞數(shù)量、力學(xué)刺激等。用作體外研究的產(chǎn)品樣品宜具有代表性，需注意樣品尺寸（厚度）與全型產(chǎn)品不同對(duì)體外試驗(yàn)結(jié)果的影響。體外細(xì)胞試驗(yàn)宜選擇預(yù)期體內(nèi)發(fā)揮修復(fù)再生作用的主要細(xì)胞類型，細(xì)胞接種方式、細(xì)胞接種數(shù)量要能與植入后初期/早期能長(zhǎng)入/遷移入產(chǎn)品的方式和細(xì)胞數(shù)量相適宜。需要對(duì)采用的細(xì)胞培養(yǎng)條件提供合理化理由，例如考慮體內(nèi)軟骨修復(fù)時(shí)的體液環(huán)境/軟骨的營(yíng)養(yǎng)方式等，可考慮采用無(wú)血清培養(yǎng)基或低百分比含量血清的培養(yǎng)基、低氧培養(yǎng)條件等。體外細(xì)胞試驗(yàn)也可考慮施加力學(xué)刺激，例如靜水壓。
在體外細(xì)胞試驗(yàn)環(huán)節(jié)，需對(duì)與I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品軟骨修復(fù)相關(guān)的生物學(xué)性能建立半定量/定量的指標(biāo)和檢測(cè)方法。例如，如考慮I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品支持軟骨相關(guān)細(xì)胞的增殖、遷移和/或細(xì)胞外基質(zhì)的分泌等，這些性能與軟骨修復(fù)相關(guān)，則宜建立相應(yīng)的檢測(cè)細(xì)胞增殖、遷移和/或細(xì)胞外基質(zhì)分泌等試驗(yàn)方法，通過(guò)對(duì)多批次產(chǎn)品的檢驗(yàn)/工藝研究，獲得相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。由于體外細(xì)胞試驗(yàn)的特性和局限性，在研發(fā)/工藝研究過(guò)程中，需要通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)驗(yàn)證這些預(yù)期生物學(xué)性能的相關(guān)性。推薦在這樣的體外試驗(yàn)/細(xì)胞試驗(yàn)、體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)/臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)中，確定I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品與其軟骨修復(fù)間具有因果關(guān)系的生物學(xué)性能。并且，由于體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)費(fèi)時(shí)和不易進(jìn)行，推薦建立體外生物學(xué)/細(xì)胞試驗(yàn)的定量檢測(cè)方法，對(duì)與產(chǎn)品軟骨修復(fù)具有因果關(guān)系的生物學(xué)性能進(jìn)行表征，從而可作為不同批次間I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制指標(biāo)之一。從另一方面考慮，這也是由于I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品材料特性影響因素眾多并且特性復(fù)雜，例如提取的I型膠原受動(dòng)物來(lái)源、提取工藝的影響，I型膠原具有復(fù)雜的蛋白質(zhì)組成和結(jié)構(gòu)，制成支架材料后又增加了與支架材料相關(guān)的特性，目前有關(guān)I型膠原蛋白或支架的某項(xiàng)/某些材料特性與軟骨修復(fù)性能因果關(guān)系的直接證據(jù)不足，一般認(rèn)為通過(guò)某項(xiàng)/某些材料特性的表征不能直接預(yù)示體內(nèi)修復(fù)效果。因此，宜在I型膠原材料特性表征的基礎(chǔ)上，建立對(duì)I型膠原生物學(xué)特性的體外生物學(xué)/細(xì)胞試驗(yàn)的定量檢測(cè)方法，達(dá)成對(duì)I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制。
4.3.3生物安全性評(píng)價(jià)資料
可參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提供產(chǎn)品免疫原性評(píng)價(jià)資料以及病毒滅活評(píng)價(jià)資料。
Ⅰ型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的免疫原性的研究、評(píng)價(jià)與控制資料主要包括：免疫原性毒理學(xué)/臨床相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料、免疫毒理學(xué)試驗(yàn)資料、免疫原性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的質(zhì)量控制資料以及免疫原性相關(guān)不良事件資料等。應(yīng)對(duì)熱原進(jìn)行控制，致熱反應(yīng)推薦采用家兔法。且應(yīng)將內(nèi)毒素水平控制列入出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目。對(duì)于通過(guò)提純?nèi)コ庖咴晕镔|(zhì)的Ⅰ型膠原蛋白，可通過(guò)雜蛋白的含量指標(biāo)進(jìn)行控制；對(duì)于通過(guò)脫細(xì)胞工藝去除免疫原性物質(zhì)的Ⅰ型膠原蛋白，應(yīng)考慮殘留細(xì)胞數(shù)量、殘留DNA數(shù)量和/或殘留α-Gal抗原的數(shù)量等指標(biāo)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項(xiàng)目，如端肽、損傷相關(guān)的分子模式（DAMPs）、核酸降解酶以及特異性抗體檢測(cè)，對(duì)于以上列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦應(yīng)說(shuō)明具體理由。
在選擇免疫學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目和設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案時(shí)應(yīng)充分考慮人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬差異。Gal抗原缺失動(dòng)物可能是評(píng)價(jià)動(dòng)物源性生物材料免疫原性的合適模型。如果結(jié)合“植入材料特異性抗體檢測(cè)”，可以同時(shí)檢測(cè)特異性抗Gal抗體之外的材料特異性抗體。Gal抗原缺失小鼠已被廣泛應(yīng)用于異種免疫原性評(píng)價(jià)。
在參考GB/T 16886.20分析選擇體外免疫學(xué)試驗(yàn)時(shí)，要充分考慮樣品制備的合理性，比如使用浸提液用于實(shí)驗(yàn)樣品時(shí)要充分分析和證明抗原物質(zhì)是否全部被有效浸提出來(lái)。應(yīng)客觀地分析實(shí)驗(yàn)體系的局限性。建議參考最新文獻(xiàn)研究，合理選擇體外免疫學(xué)試驗(yàn)方法，客觀地評(píng)價(jià)異種免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。
若產(chǎn)品采用常見的病毒滅活工藝，如有機(jī)物、射線、強(qiáng)酸等，其過(guò)程和方法相對(duì)成熟，申請(qǐng)人可采用文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù)對(duì)病毒滅活效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，必要時(shí)針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品開展病毒滅活試驗(yàn)驗(yàn)證。
鑒于產(chǎn)品主要成分為膠原，宜考慮病毒滅活工藝對(duì)膠原性能的影響，以及對(duì)產(chǎn)品有效性的影響。
4.4體外降解性能
適宜的降解行為對(duì)軟骨組織修復(fù)具有重要作用，尤其需要關(guān)注材料的降解速率和軟骨組織再生速率的匹配。
4.4.1宏觀形貌變化
采用相機(jī)、光學(xué)顯微鏡等對(duì)降解不同程度的材料進(jìn)行宏觀形貌的表征。
4.4.2體積和質(zhì)量的變化
將固定尺寸的水凝膠樣品稱重并標(biāo)記體積，隨后將其浸泡在 pH 7.4的 PBS溶液（或膠原酶溶液）中并轉(zhuǎn)移至恒溫?fù)u床（37℃）， 在指定時(shí)間點(diǎn) （如1、3、5、7、9、14和21天）取出，用濾紙擦掉樣品表面多余水分，進(jìn)行稱重并測(cè)定樣品體積。樣品的降解率以質(zhì)量變化率或者體積變化率表示，通過(guò)記錄樣品在不同時(shí)間點(diǎn)的降解率，獲得其隨時(shí)間變化的規(guī)律，分別計(jì)算質(zhì)量和體積變化率。
4.4.3 力學(xué)性能變化
采用動(dòng)態(tài)力學(xué)分析儀對(duì)不同降解時(shí)間點(diǎn)的膠原水凝膠樣品，參考4.2.3中的項(xiàng)目進(jìn)行力學(xué)性能表征。
4.5動(dòng)物試驗(yàn)研究
4.5.1動(dòng)物試驗(yàn)決策及設(shè)計(jì)
需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動(dòng)物試驗(yàn)研究。如開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行，并遵循3R原則。需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對(duì)臨床的借鑒意義。
對(duì)于I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品，體內(nèi)降解動(dòng)物試驗(yàn)研究可與常規(guī)動(dòng)物試驗(yàn)研究合并開展。I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)可以使用兔、犬、豬、羊等不同種屬的動(dòng)物模型，采用形態(tài)學(xué)、組織生物化學(xué)、生物力學(xué)分析等進(jìn)行評(píng)價(jià)。動(dòng)物試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)宜明確的關(guān)鍵內(nèi)容見本指導(dǎo)原則附錄。
4.5.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的選擇
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型應(yīng)符合動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?，建立合適的動(dòng)物疾病模型用于研究，并詳細(xì)說(shuō)明選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的依據(jù)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量應(yīng)保證結(jié)果具有可靠性，并結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。如選擇的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型對(duì)于產(chǎn)品應(yīng)用于人體的安全性分析具有局限性，需對(duì)研究結(jié)果的影響進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
研發(fā)產(chǎn)品的生物學(xué)效應(yīng)、機(jī)械性能、降解周期、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)研究中，宜盡量選用符合相關(guān)國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，如兔、豬、犬、羊等。需要考慮I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的固定方式以及材料脫落風(fēng)險(xiǎn)。
4.5.3受試器械和對(duì)照品
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)使用的受試器械和對(duì)照品進(jìn)行詳細(xì)的描述，包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)及組成（含配合使用的附件）、型號(hào)規(guī)格、使用數(shù)量、是否重復(fù)使用等信息。受試器械應(yīng)為典型性產(chǎn)品，對(duì)照品宜優(yōu)先選擇已上市的同類器械作為對(duì)照品。適當(dāng)時(shí)，動(dòng)物試驗(yàn)中可設(shè)立陰性對(duì)照組和（或）空白對(duì)照組。
4.5.4動(dòng)物試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量可結(jié)合研究目的、研究假設(shè)（如適用）、文獻(xiàn)信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)等方面估計(jì)動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)量。受試器械組關(guān)鍵觀察點(diǎn)通常包括至少6只可評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。另一方面，建議預(yù)估動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)量時(shí)，考慮因各種原因?qū)е聦?shí)驗(yàn)動(dòng)物過(guò)早死亡的情況。
動(dòng)物試驗(yàn)的觀察時(shí)間宜根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，評(píng)價(jià)指標(biāo)及降解周期選擇研究持續(xù)時(shí)間，同時(shí)宜參考同類產(chǎn)品的研究情況。建議觀察時(shí)間點(diǎn)為1m、3m、6m、12m或以上。動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)能觀察到產(chǎn)品降解特征且應(yīng)觀察到產(chǎn)品完全降解、吸收，并且產(chǎn)品對(duì)靶組織及其他組織（如適用）的影響達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。在研究中應(yīng)選擇多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)，其設(shè)定應(yīng)有合理依據(jù)。
4.5.5評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
按照臨床標(biāo)準(zhǔn)推薦的療效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并表征產(chǎn)品的降解特征。
在動(dòng)物試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行完整的尸檢，包括大體和詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查，評(píng)估指標(biāo)至少包括產(chǎn)品降解、組織再生等情況。建議評(píng)價(jià)指標(biāo)詳見本指導(dǎo)原則附錄。
4.5.6動(dòng)物試驗(yàn)方案和報(bào)告要求
動(dòng)物試驗(yàn)研究方案和研究報(bào)告應(yīng)至少包括但不局限于以下內(nèi)容：
試驗(yàn)?zāi)康?/section>
動(dòng)物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動(dòng)物的合理性解釋及
試驗(yàn)方法（樣品準(zhǔn)備、動(dòng)物準(zhǔn)備、手術(shù)方法）、術(shù)前準(zhǔn)備、
目標(biāo)器官/組織、手術(shù)切口控制等
對(duì)照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)
數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析過(guò)程
結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)結(jié)論
4.6滅菌工藝研究
描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL）。I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。
該類產(chǎn)品一般為滅菌包裝交付，需提供滅菌工藝驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告。需評(píng)價(jià)滅菌方法（包括不同輻照源）對(duì)于產(chǎn)品性能的影響，并提供驗(yàn)證性能的確定依據(jù)、驗(yàn)證方案及報(bào)告以及接受指標(biāo)的確定依據(jù)，具體可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。
滅菌過(guò)程可對(duì)水凝膠或其他添加物質(zhì)(例如賦形劑等)的性質(zhì)產(chǎn)生影響。這些都宜在分析表征數(shù)據(jù)時(shí)加以考慮。在某種類別的水凝膠不適用常規(guī)滅菌方法時(shí)，宜在無(wú)菌條件下生產(chǎn)水凝膠,并考慮增加控制措施，例如參考藥品《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》進(jìn)行除菌過(guò)濾，提供相應(yīng)的驗(yàn)證資料。需注意，經(jīng)過(guò)濾的膠原溶液的黏度可能改變分子量，宜在除菌過(guò)濾驗(yàn)證資料中加以評(píng)估。
4.7穩(wěn)定性研究
申報(bào)產(chǎn)品需參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料。在此基礎(chǔ)上，宜將水凝膠產(chǎn)品儲(chǔ)存在溫度和pH值可調(diào)控的環(huán)境中。
貨架有效期驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中需明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)，論證阿列紐斯方程中各項(xiàng)參數(shù)對(duì)凝膠組分的適用性，否則宜提供產(chǎn)品實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。若申請(qǐng)人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證資料，則需提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗(yàn)證資料。
貨架有效期的確定需建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線、重力的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請(qǐng)人在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，需對(duì)包裝完整性和包裝強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?，同時(shí)需結(jié)合產(chǎn)品性能指標(biāo)要求，提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告及內(nèi)包裝材料信息。
申請(qǐng)人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)等，提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的特性和性能造成不利影響。
（四）臨床評(píng)價(jià)資料
注冊(cè)申請(qǐng)人需在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。
本指導(dǎo)原則涉及的I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品為高風(fēng)險(xiǎn)器械，基于目前的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，除《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》第三部分第（一）款中可考慮免于開展臨床試驗(yàn)的情形，原則上此類產(chǎn)品需要開展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)需按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》開展，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。
申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。
（五）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿
1.產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》中的相關(guān)要求。
2.說(shuō)明書需告知使用者所有使用過(guò)程中相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說(shuō)明書中需予以明確。
3.當(dāng)產(chǎn)品在臨床使用時(shí)需與其他產(chǎn)品配合，應(yīng)在說(shuō)明書予以明確，研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說(shuō)明書中需提示，不應(yīng)過(guò)度注射或植入材料，以避免在損傷部位產(chǎn)生張力。對(duì)于固定形狀材料，說(shuō)明書中需說(shuō)明手術(shù)時(shí)是否可以進(jìn)行切割修整。
（六）質(zhì)量管理體系文件
按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。
三、參考文獻(xiàn)
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附錄 I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵內(nèi)容
I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)方案中，宜至少明確如下方面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)信息：
一、植入周期
在小型動(dòng)物（兔）模型，植入6～8周可以提供植入物存留、修復(fù)類型等方面的信息；在大型動(dòng)物模型，8～12周的研究周期可以提供生物相容性、早期細(xì)胞反應(yīng)以及缺損內(nèi)植入物存留等方面的信息，如果要基于形態(tài)學(xué)和組織生物化學(xué)的基礎(chǔ)行判斷關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)或再生程度通常需要8～12個(gè)月的周期。
二、缺損部位
人體透明關(guān)節(jié)軟骨損傷常發(fā)生在膝關(guān)節(jié)，因此宜在動(dòng)物模型中使用膝關(guān)節(jié)評(píng)價(jià)軟骨修復(fù)。股骨髁、滑車溝和脛骨平臺(tái)，以及同一關(guān)節(jié)面不同解剖部位的受力狀態(tài)和強(qiáng)度顯著不同，滑車溝可作為承受不同于股骨髁的載荷和剪切力的評(píng)價(jià)部位。
三、缺損大小
通過(guò)使用合適的器械，移除軟骨和骨組織，而不過(guò)多損傷周圍組織，形成軟骨（全層或部位厚度）或骨軟骨（全層和跨骨的）缺損。在一個(gè)關(guān)節(jié)表面可形成多個(gè)缺損以評(píng)價(jià)一個(gè)以上的植入物，然而應(yīng)考慮多個(gè)缺損的大小和位置，以及對(duì)周圍組織的影響。對(duì)每種動(dòng)物而言，臨界大小的缺損定義為動(dòng)物不經(jīng)干預(yù)能修復(fù)的最大尺寸（直徑）缺損，每種動(dòng)物的臨界缺損大小通常不同。一般情況下，I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)中，缺損模型宜不小于該動(dòng)物的臨界缺損，但也不應(yīng)超過(guò)關(guān)節(jié)面積的15%～20%，或髁寬度的50%～60%。
四、對(duì)照組設(shè)置
動(dòng)物試驗(yàn)宜包括陰性對(duì)照（空白缺損）和/或其他對(duì)照。在有已獲批準(zhǔn)的I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品時(shí)，動(dòng)物試驗(yàn)宜包括上市產(chǎn)品對(duì)照組。更多的動(dòng)物試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)可以參考YY/T 0606.10《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第10部分：修復(fù)或再生關(guān)節(jié)軟骨植入物的體內(nèi)評(píng)價(jià)指南》。
（一）大體觀察
定期觀察手術(shù)切口的紅腫、有無(wú)分泌物、切口有無(wú)裂開、愈合情況、動(dòng)物術(shù)側(cè)關(guān)節(jié)活動(dòng)情況。損傷部位修復(fù)大體情況，包括顏色、質(zhì)地、表面光滑度、修復(fù)厚度、與周圍軟骨的整合情況、關(guān)節(jié)滑膜是否有增生等指標(biāo)。
（二）影像學(xué)檢查
如有需要可考慮參考YY/T 1636 《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品再生膝關(guān)節(jié)軟骨的體內(nèi)磁共振評(píng)價(jià)方法》，通過(guò)影像學(xué)檢查軟骨及軟骨下骨的修復(fù)再生情況。MRI無(wú)創(chuàng)性檢查可用于體內(nèi)軟骨修復(fù)進(jìn)度的監(jiān)測(cè)。
（三）組織學(xué)切片
術(shù)后需設(shè)置不同的取材點(diǎn)，每個(gè)取材點(diǎn)試驗(yàn)組及對(duì)照組各取材至少6例，取出術(shù)側(cè)關(guān)節(jié)，組織學(xué)切片染色進(jìn)行新生軟骨的定性及定量的檢測(cè)，以及軟骨下骨的修復(fù)再生情況。
（四）修復(fù)效果評(píng)分
采用國(guó)際軟骨修復(fù)協(xié)會(huì)（ICRS）評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)或改良的Wakitani評(píng)分法，按指標(biāo)觀察修復(fù)組織大體情況、基質(zhì)染色、修復(fù)面積、軟骨厚度及與正常組織的整合情況。分別計(jì)算試驗(yàn)組及對(duì)照組所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評(píng)分均值，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
（五）免疫組化
觀察點(diǎn)取材時(shí)可進(jìn)行Ⅱ型、I型和X型膠原及蛋白聚糖的免疫組化染色，觀察軟骨再生情況，同時(shí)結(jié)合組織形態(tài)學(xué)結(jié)果，評(píng)價(jià)再生軟骨組織肥大化和纖維化的情況。
（六）力學(xué)檢測(cè)
觀察點(diǎn)取材時(shí)進(jìn)行聚集模量、動(dòng)態(tài)剛度、泊松比、滲透性與摩擦系數(shù)等力學(xué)檢測(cè)。
（七）糖胺聚糖 （GAG）含量檢測(cè)
將力學(xué)測(cè)定的樣品回收，取其修復(fù)區(qū)域軟骨組織進(jìn)行GAG含量檢測(cè)，GAG含量檢測(cè)參照YY/T 1810 《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 用以評(píng)價(jià)軟骨形成的硫酸糖胺聚糖(sGAG)的定量檢測(cè)》。
（八）免疫學(xué)指標(biāo)
選擇適當(dāng)?shù)挠^察點(diǎn)進(jìn)行局部組織的免疫學(xué)檢查，以及血生化的全身免疫學(xué)檢查。
（九）安全性指標(biāo)
動(dòng)物試驗(yàn)研究中，建議對(duì)相關(guān)的不良事件進(jìn)行觀察。
附件3 口腔修復(fù)膜注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)口腔修復(fù)膜注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)口腔修復(fù)膜注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
本指導(dǎo)原則所涉及的口腔修復(fù)膜是指口腔頜骨缺損區(qū)域修復(fù)重建時(shí)起到隔離軟組織長(zhǎng)入的作用，引導(dǎo)骨組織/牙周組織再生，為骨組織愈合提供時(shí)間與空間。本指導(dǎo)原則也適用于引導(dǎo)口腔軟組織缺損修復(fù)的產(chǎn)品。
口腔修復(fù)膜材質(zhì)主要涵蓋動(dòng)物源性膠原蛋白材料、同種異體膠原蛋白材料、聚乳酸/聚己內(nèi)酯等可吸收生物材料。
對(duì)于不可吸收口腔修復(fù)膜產(chǎn)品的適用部分可參考本導(dǎo)則。
產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《口腔科器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求。本產(chǎn)品特征詞按照技術(shù)特點(diǎn)可包括“可吸收”“不可吸收”“修復(fù)”“屏障”等，按照材料組成可包括“膠原”等，按照臨床使用部位可包括“口腔”。如可吸收生物膜、口腔修復(fù)膜等。
依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》明確產(chǎn)品管理類別、分類子目錄名稱、一級(jí)產(chǎn)品類別、二級(jí)產(chǎn)品類別以及分類編碼。根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途與作用機(jī)理，口腔修復(fù)膜產(chǎn)品為III類醫(yī)療器械，屬于17口腔科器械，一級(jí)產(chǎn)品類別為“17-08口腔植入及組織重建材料”，二級(jí)產(chǎn)品類別為“17-08-06骨填充及修復(fù)材料”。
產(chǎn)品注冊(cè)單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求。醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)單元原則上以技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。對(duì)于原材料成分不同時(shí)，需劃分為不同的注冊(cè)單元，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成或加工處理方式不同而導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)不同時(shí)，原則上劃分為不同注冊(cè)單元。
例如，起屏障作用的膠原膜與軟組織修復(fù)的膠原膜，需劃分為不同的注冊(cè)單元；對(duì)于聚乳酸、聚己內(nèi)酯材質(zhì)的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊(cè)單元；對(duì)于生物源類產(chǎn)品，原材料來(lái)源的生物種類不同時(shí)，如豬心包、牛心包來(lái)源的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊(cè)單元；對(duì)于同種生物來(lái)源，組織來(lái)源不同時(shí)，如牛心包、牛跟腱組織來(lái)源，需劃分為不同的注冊(cè)單元；對(duì)于同種生物來(lái)源，制備工藝不同的，如通過(guò)脫細(xì)胞、膠原提取工藝方式制備的，需劃分為不同的注冊(cè)單元。對(duì)于同一生物來(lái)源、組織來(lái)源、工藝處理的，如通過(guò)脫細(xì)胞處理的豬小腸粘膜下層組織制備的膠原膜，尺寸規(guī)格、外形設(shè)計(jì)不同的，可作為同一注冊(cè)單元。
明確申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格的表述方式，明確型號(hào)規(guī)格的劃分原則。對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。采用對(duì)比表或帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，描述各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容。
闡述產(chǎn)品的原材料（若為生物或衍生物材料應(yīng)明確其組織類型、取材部位、種屬、地理來(lái)源、年齡等）、結(jié)構(gòu)及組成、使用方法及圖示、配合使用器械等，提供產(chǎn)品整體/局部結(jié)構(gòu)示意圖（如分層結(jié)構(gòu)、纖維排布方式）、掃描電鏡照片（如表面結(jié)構(gòu)、橫截面結(jié)構(gòu)、孔隙特性、纖維絲徑及分布）、產(chǎn)品降解信息（包括降解機(jī)理、降解產(chǎn)物及代謝途徑、預(yù)期降解時(shí)間），明確產(chǎn)品的交付狀態(tài)、滅菌方式、無(wú)菌有效期。
闡述產(chǎn)品的預(yù)期用途、工作原理或作用機(jī)理。
產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符。
適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語(yǔ)或名詞。例如：產(chǎn)品與骨粉聯(lián)合使用，適用于口腔牙缺失需種植修復(fù)時(shí)起物理阻隔作用。
明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。
明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過(guò)程中需要考慮的因素。
通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估后，針對(duì)某些疾病、情況或特定的人群（如適用），認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明。
提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說(shuō)明所有包裝內(nèi)容物。通常情況下，該類產(chǎn)品以無(wú)菌狀態(tài)提供，申請(qǐng)人需詳細(xì)描述與產(chǎn)品滅菌方法相適用的無(wú)菌屏障系統(tǒng)信息。對(duì)于含液體包裝，需明確液體信息，并考慮液體與包材料的浸提情況、液體在產(chǎn)品表面沉淀情況。
闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，需提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。綜述同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。
列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理或作用機(jī)理、原材料、生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍、使用方法及部位、降解性能、臨床應(yīng)用效果等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用了新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能。
如適用，提交申報(bào)產(chǎn)品在各國(guó)家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對(duì)申報(bào)產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、申請(qǐng)人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。
1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料
注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識(shí)別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、制造過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。對(duì)于動(dòng)物源性材料制成的產(chǎn)品，需參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》、YY/T 0771動(dòng)物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理控制。
風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內(nèi)容參考GB/T 42062第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產(chǎn)品變更注冊(cè)和已在境外上市產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，申報(bào)資料中的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。
說(shuō)明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)
產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定確保產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗(yàn)方法需依據(jù)有關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過(guò)驗(yàn)證?？谇恍迯?fù)膜產(chǎn)品可參考YY/T 1794《口腔膠原膜通用技術(shù)要求》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中適用的性能制定相應(yīng)性能要求。
3.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分的說(shuō)明
列表說(shuō)明產(chǎn)品的型號(hào)、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格的劃分說(shuō)明。
3.2.1.2 尺寸及公差。包含長(zhǎng)度、寬度、厚度、特殊形狀或結(jié)構(gòu)所涉及的其他尺寸及公差要求，注意避免出現(xiàn)型號(hào)規(guī)格交疊。
3.2.1.3 結(jié)構(gòu)特性。包含孔徑大小、孔徑分布、孔隙率（適用于有制孔工藝設(shè)計(jì)的產(chǎn)品）、絲徑及分布（適用于有絲徑設(shè)計(jì)的產(chǎn)品）。
3.2.1.4 熱變性。對(duì)于可吸收膠原蛋白類產(chǎn)品，提供熱變性指標(biāo)要求。
3.2.1.6 拉伸強(qiáng)度/剪切強(qiáng)度。
3.2.1.7 斷裂伸長(zhǎng)率（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。
3.2.1.8 撕裂力（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。
3.2.1.9連接/結(jié)合強(qiáng)度（適用于多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接的產(chǎn)品）。
3.2.2化學(xué)性能指標(biāo)（見表1）
表1 產(chǎn)品化學(xué)性能指標(biāo)
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酸堿度、重金屬含量、微量元素、化學(xué)成分含量（總蛋白含量、羥脯氨酸含量、膠原鑒定、雜蛋白含量、脂肪含量、熾灼殘?jiān)⑻砑游锖浚?、助劑殘留、干燥失重?/section>
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分子量或特性黏度、分子量分布、單體殘留、溶劑殘留、催化劑殘留、水分殘留、重金屬總量、微量元素、終產(chǎn)品中其他有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等。若材料為共聚物，還應(yīng)要求共聚物中各單體形成結(jié)構(gòu)單元的摩爾分?jǐn)?shù)。
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其他材質(zhì)的需要根據(jù)技術(shù)特征制定合適的物理、化學(xué)性能要求。
3.2.3.2環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。
產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法（可參考本指導(dǎo)原則參考文獻(xiàn)中引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)）；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。
成品材料的部分化學(xué)性能要求可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式載明，例如材料的紅外光譜、比旋光度等。
4.檢驗(yàn)報(bào)告及典型性產(chǎn)品確定原則
注冊(cè)申請(qǐng)人需提供符合醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)法規(guī)文件要求的檢驗(yàn)報(bào)告。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢驗(yàn)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性、涵蓋所有的性能指標(biāo)，并提供典型性檢驗(yàn)樣品的確定依據(jù)。
詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中物理和機(jī)械性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。
提供產(chǎn)品拉伸強(qiáng)度、縫合強(qiáng)度（撕裂力）、斷裂伸長(zhǎng)率、連接/結(jié)合強(qiáng)度（多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接）研究資料，根據(jù)產(chǎn)品臨床實(shí)際使用情形，開展干態(tài)和/或濕態(tài)力學(xué)性能研究。對(duì)于吸水后膨脹的產(chǎn)品，需提供吸水膨脹前后產(chǎn)品尺寸、力學(xué)性能變化對(duì)比研究數(shù)據(jù)。
所提交研究報(bào)告應(yīng)詳細(xì)明確各性能指標(biāo)可接受的標(biāo)準(zhǔn)、具體試驗(yàn)方法、驗(yàn)證樣品批次及樣本量、試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)及試驗(yàn)結(jié)論等。建議提供不同批次產(chǎn)品的性能驗(yàn)證數(shù)據(jù)，驗(yàn)證樣本量需有統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。
對(duì)于含有微孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的產(chǎn)品，提供孔隙結(jié)構(gòu)的研究資料，如孔徑大小、孔徑分布、孔隙率（適用于有制孔工藝設(shè)計(jì)的產(chǎn)品）、絲徑及分布（適用于有絲徑設(shè)計(jì)的產(chǎn)品），詳述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)依據(jù)。對(duì)于采用交聯(lián)工藝產(chǎn)品，提供交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究資料。
結(jié)合產(chǎn)品臨床使用情況，提供可用性研究資料，如縫針穿刺強(qiáng)度、柔順性、剛性等，明確結(jié)果的可接受性。
需參考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509開展體外實(shí)時(shí)或加速降解試驗(yàn)。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品需明確試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置依據(jù)及合理性，明確其評(píng)價(jià)方法，體外降解評(píng)價(jià)方法宜根據(jù)產(chǎn)品特性選擇使用，例如體外降解試驗(yàn)需要的降解酶或其他試驗(yàn)條件需要盡量模擬口腔環(huán)境，以達(dá)到可以真實(shí)反映產(chǎn)品降解周期的目的。若產(chǎn)品為采用交聯(lián)工藝制成，且預(yù)期可在人體中降解/吸收成分的產(chǎn)品，應(yīng)提供交聯(lián)工藝、交聯(lián)度與降解周期的關(guān)聯(lián)性研究資料。評(píng)價(jià)和測(cè)定試驗(yàn)組和對(duì)照組樣品的降解速率、降解均勻性、對(duì)于膠原類產(chǎn)品，測(cè)定產(chǎn)品力學(xué)及外觀形貌、質(zhì)量、相對(duì)分子量等隨時(shí)間變化的規(guī)律；對(duì)于聚乳酸/聚己內(nèi)酯，還需測(cè)定各時(shí)間節(jié)點(diǎn)樣品的分布或特性黏度、結(jié)晶度、降解產(chǎn)物的含量及與產(chǎn)品預(yù)期用途相關(guān)的性能等。建議觀察至降解穩(wěn)態(tài)，并說(shuō)明產(chǎn)品預(yù)期在使用過(guò)程中降解完全的時(shí)間，對(duì)于力學(xué)性能指標(biāo)，需提供降解過(guò)程中力學(xué)變化能夠滿足臨床需求的依據(jù)。如采用加速降解試驗(yàn)，需選擇低于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或低于蛋白變性溫度的試驗(yàn)條件。
詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中化學(xué)/材料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。如果在制造過(guò)程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關(guān)殘留量是可接受的。必要時(shí)，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對(duì)植入物原材料及加工過(guò)程中引入的可瀝濾物進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。
生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》和YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，生物相容性評(píng)價(jià)資料可以參考《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指南》，必要時(shí)，開展生物學(xué)試驗(yàn)。生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)（或口腔粘膜刺激試驗(yàn)）、遺傳毒性、亞慢性全身毒性、植入后局部反應(yīng)（植入部位的選擇，盡量模擬真實(shí)臨床使用情況）、致熱性、細(xì)菌內(nèi)毒素。
如果在制造過(guò)程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關(guān)殘留量是可接受的。必要時(shí)，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對(duì)植入物原材料及加工過(guò)程中引入的可瀝濾物進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。
對(duì)于目標(biāo)患者人群包括孕婦、哺乳期婦女、兒童或新生兒，以及含有潛在發(fā)育毒性關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)品，宜考慮神經(jīng)發(fā)育毒性評(píng)價(jià)。測(cè)試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學(xué)成分含量，如有機(jī)溶劑、交聯(lián)劑等加工助劑殘留，并提供以上物質(zhì)的人體限量/閾值及其確定依據(jù)。
若申報(bào)產(chǎn)品中的材料未在境內(nèi)已上市的長(zhǎng)期植入性醫(yī)療器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質(zhì)，并應(yīng)對(duì)材料的長(zhǎng)期生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遠(yuǎn)期植入反應(yīng)、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物或降解產(chǎn)物分析基礎(chǔ)上的毒代動(dòng)力學(xué)研究等。
對(duì)于含有動(dòng)物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動(dòng)物地理來(lái)源、動(dòng)物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來(lái)源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗(yàn)證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制工藝描述及驗(yàn)證性資料。
對(duì)于含有同種異體材料成分的產(chǎn)品，提供涉及原材料來(lái)源控制的安全性資料，說(shuō)明供者篩選方法。對(duì)于供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋體等），建議針對(duì)不同病原體采用精確、靈敏的檢測(cè)方法，并說(shuō)明檢測(cè)所用的具體方法及依據(jù)等，如HIV病毒篩選需采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）方法檢測(cè)。同種異體材料產(chǎn)品同時(shí)應(yīng)提供病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析并詳述相應(yīng)的控制措施，參照《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則（2020年修訂版）》提供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)。提供涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制工藝描述及驗(yàn)證性資料。
其中，關(guān)于滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝驗(yàn)證，需注意所提交的研究資料需能證明經(jīng)選定的處理步驟，與處理前相比，病毒滴度總降低系數(shù)宜至少要達(dá)到六個(gè)對(duì)數(shù)（≥6logs）。并且原則上需至少有一個(gè)病毒去除/滅活步驟的降低系數(shù)達(dá)到4 logs以上（如因檢測(cè)方法的靈敏度造成檢測(cè)出的病毒降低系數(shù)接近但小于4 logs時(shí)，應(yīng)盲傳三代，如無(wú)病毒檢出，亦可認(rèn)為是有效地去除/滅活病毒步驟）。
為降低動(dòng)物源性材料的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，一般需在生產(chǎn)工藝中采取相應(yīng)處理措施以降低其免疫原性，如脫細(xì)胞處理、提純，以及采用其他物理或化學(xué)方法對(duì)具有潛在免疫原性的物質(zhì)（如核酸、蛋白、多糖、脂質(zhì)和其他小分子物質(zhì)等）進(jìn)行去除或?qū)ζ淇乖砦贿M(jìn)行消除/隱藏。生產(chǎn)企業(yè)需對(duì)其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。
注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品與已在境內(nèi)上市產(chǎn)品在免疫原性影響因素（包括動(dòng)物種類、取材組織、處理工藝原理、與人體接觸方式等）上的可比性和免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的充分性決定是否進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗(yàn)。如申報(bào)產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險(xiǎn)與已上市產(chǎn)品無(wú)可比性，且無(wú)充分的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)其免疫原性，則需進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗(yàn)。產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法應(yīng)參考YY/T 16886.20/ISO 10993-20 《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法》，具體的試驗(yàn)方法也可參考YY/T 1465《醫(yī)療器械免疫原性評(píng)價(jià)方法》系列標(biāo)準(zhǔn)。
參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。如經(jīng)決策分析需開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，可參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進(jìn)行。
對(duì)于預(yù)期用于屏障作用的產(chǎn)品，如開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需選取合適的動(dòng)物模型，如牙槽骨缺損修復(fù)動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，以評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品的有效性及安全性。申請(qǐng)人需說(shuō)明所選用動(dòng)物種類的適用性并提供支持性資料，說(shuō)明牙槽骨骨缺損類型、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動(dòng)物樣本量、觀察周期、觀察時(shí)間點(diǎn)、對(duì)照樣品、觀察指標(biāo)、試驗(yàn)分組（注意設(shè)置全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。可包括試驗(yàn)組、已上市同類產(chǎn)品對(duì)照組）等動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素的確定依據(jù)。如產(chǎn)品同時(shí)適用特殊人群，動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需做相應(yīng)考慮。動(dòng)物試驗(yàn)觀察指標(biāo)需考慮臨床觀察（如軟組織愈合情況，術(shù)區(qū)軟組織有無(wú)紅腫、開裂等不良反應(yīng)，試驗(yàn)動(dòng)物精神狀態(tài)等）、影像學(xué)觀察（如成骨效果（牙槽嵴寬度/高度變化、缺損區(qū)域新生骨骨量、缺損區(qū)域新生骨骨體積））、病理組織學(xué)觀察（修復(fù)周期（降解周期，降解量、膜厚、質(zhì)量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化）、組織長(zhǎng)入、植入物血管化）等，通常情況下，建議觀察時(shí)間至少6個(gè)月。
對(duì)于預(yù)期用于軟組織修復(fù)的產(chǎn)品，如開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需選取合適的動(dòng)物模型，如軟組織缺損修復(fù)動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，以評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品的有效性及安全性。申請(qǐng)人需說(shuō)明所選用動(dòng)物種類的適用性并提供支持性資料，申請(qǐng)人需說(shuō)明所選用動(dòng)物種類的適用性并提供支持性資料，說(shuō)明缺損尺寸（如面積、大小、深度等）、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動(dòng)物樣本量、觀察周期、觀察時(shí)間點(diǎn)、對(duì)照樣品、觀察指標(biāo)、試驗(yàn)分組（注意設(shè)置全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性?？砂ㄔ囼?yàn)組、已上市同類產(chǎn)品對(duì)照組、空白對(duì)照組）等動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素的確定依據(jù)。如產(chǎn)品同時(shí)適用特殊人群，動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需做相應(yīng)考慮。動(dòng)物試驗(yàn)觀察指標(biāo)需考慮臨床觀察（如軟組織愈合情況，術(shù)區(qū)軟組織有無(wú)紅腫、開裂等不良反應(yīng)，試驗(yàn)動(dòng)物精神狀態(tài)等）、大體觀察（如觀察創(chuàng)面修復(fù)情況、創(chuàng)面與周圍正常組織界線、有無(wú)炎性反應(yīng)或病理變化）、病理組織學(xué)觀察（修復(fù)周期（降解周期，降解量、膜厚、質(zhì)量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化）、植入物血管化、新生膠原量、新生膠原容積分?jǐn)?shù)、新生血管量、特定結(jié)構(gòu)組織形態(tài)的修復(fù)、上皮遷移速率）等，觀察時(shí)間根據(jù)組織修復(fù)情況進(jìn)行設(shè)計(jì)。
描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。
對(duì)于采用輻照滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。對(duì)于采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需明確環(huán)氧乙烷在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供確定依據(jù)。
注冊(cè)申請(qǐng)人可參照適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)或《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》中適用部分提供產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證資料。醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通?？砂铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)等，需根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特性選擇驗(yàn)證方式。無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測(cè)試項(xiàng)目、測(cè)試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。在有效期研究中需監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是驗(yàn)證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。如采用加速老化，需要論證老化溫度對(duì)可吸收材料的影響。
注冊(cè)申請(qǐng)人需提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)包裝進(jìn)行分析研究和評(píng)價(jià)，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等。可采用包裝封口完整性檢測(cè)用于替代無(wú)菌檢測(cè)。包裝完整性檢測(cè)項(xiàng)目包括染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測(cè)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)等。
注冊(cè)申請(qǐng)人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。
5.7證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料
注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)工藝流程提交適用的工藝驗(yàn)證資料。詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊過(guò)程，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)各種有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗(yàn)證資料。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料等。
注冊(cè)申請(qǐng)人需在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。
1. 同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)
詳見《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報(bào)產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。
2. 申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
申請(qǐng)人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素，若開展申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。
申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。
（五）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿
1.產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》中的相關(guān)要求。
2.說(shuō)明書需告知使用者所有使用過(guò)程中相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說(shuō)明書中需予以明確。
3.動(dòng)物源性材料產(chǎn)品明確過(guò)敏的提示。
4.對(duì)于特殊應(yīng)用人群（如妊娠、哺乳期婦女，新生兒、兒童及生長(zhǎng)發(fā)育中的青少年等）的特殊提示。
按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。
[1] 中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例:中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)[Z].
[2] 國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法:國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)[Z].
[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式:關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告2021年第121號(hào)[Z]
[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)[Z].
[5] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械分類規(guī)則:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號(hào)[Z].
[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)[Z].
[7] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械分類目錄: 總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告2017年第104號(hào)[Z].
[8] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則: 總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告2017年第187號(hào)[Z].
[9] 國(guó)家藥監(jiān)局器審中心.無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）：國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）的通告2022年第12號(hào)[Z].
[10] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號(hào)[Z].
[11] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號(hào)[Z].
[12] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào) [Z].
[13] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.口腔科器械通用名稱命名指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)用成像器械通用名稱命名指導(dǎo)原則等3項(xiàng)指導(dǎo)原則的通告2020年第41號(hào)[Z].
[14] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則（2020年修訂版）: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布球囊擴(kuò)張導(dǎo)管等6項(xiàng)指導(dǎo)原則的通告2020年第62號(hào)[Z].
[15] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）: 總局關(guān)于發(fā)布物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告2017年第224號(hào)[Z].
[16] YY/T 0661，外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范[S]
[17] YY/T 1794，口腔膠原膜通用技術(shù)要求[S].
[18] YY 1042，牙科學(xué) 聚合物基修復(fù)材料 [S].
[19] GB/T 16886.1,醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn) [S].
[20] GB/T 16886.3,醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn) [S].
[21] GB/T 16886.5,醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)[S].
[22] GB/T 16886.10,醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)[S].
[23] GB/T 16886.11,醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11部分：全身毒性試驗(yàn)[S].
[24] YY/T 0268,牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)[S].
[25] GB/T 42062,醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].
[26] YY/T 0466.1,醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求[S].
